用光遠(yuǎn)程遙控大腦？科技樹點(diǎn)亮到奇怪的方向？

發(fā)布日期：2022-04-02 15:16
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最新發(fā)表在Nature子刊上的一項(xiàng)研究，一經(jīng)登出便沖上熱搜。該文章表示科學(xué)家首次實(shí)現(xiàn)了非侵入式遠(yuǎn)程遙控大腦。而這嚇到了不少的吃瓜網(wǎng)友，人類的大腦會不會有一天像電視機(jī)一樣被隨意遙控，從而被控制著做出不想做的行為？這項(xiàng)成功遙控了小白鼠大腦的技術(shù)——光遺傳學(xué)究竟是一項(xiàng)怎樣的技術(shù)？2021年，《自然·醫(yī)學(xué)》雜志上的一篇論文表明，在臨床應(yīng)用上，該技術(shù)已為一位已經(jīng)幾近完全失明的色素性視網(wǎng)膜變性（RP）患者恢復(fù)了部分視覺功能。除此之外，該技術(shù)還可能有哪些應(yīng)用空間？
 
與此同時(shí)，我們注意到在該技術(shù)領(lǐng)域有大量的華人科學(xué)家在從事研究，包括可能是該技術(shù)創(chuàng)始人的華人科學(xué)家潘卓華、由斯坦福大學(xué)的洪國松等人，但他們的實(shí)驗(yàn)室所在地均為海外。國內(nèi)學(xué)術(shù)領(lǐng)域目前在該技術(shù)上的表現(xiàn)如何？是否有可能實(shí)現(xiàn)該技術(shù)的下一個(gè)突破？

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光遺傳學(xué)（optogenetics）是通過光來激活或者抑制某種細(xì)胞，然后基因工程技術(shù)使受體細(xì)胞產(chǎn)生視蛋白，從而實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞的光學(xué)控制。光感離子通道在不同波長的光照刺激下會分別對陽離子或者陰離子的通過產(chǎn)生選擇性，如 Cl-、Na+、H+、K+，從而造成細(xì)胞膜兩邊的膜電位發(fā)生變化，達(dá)到對細(xì)胞選擇性地興奮或者抑制的目的。光遺傳技術(shù)最大的特點(diǎn)是在時(shí)間和空間上特異性對目標(biāo)細(xì)胞進(jìn)行精準(zhǔn)的調(diào)控，為研究神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究工作提供精準(zhǔn)的調(diào)控工具。
 
光遺傳學(xué)技術(shù)在許多方面已得到應(yīng)用，如：（1）在聽覺研究中光學(xué)遺傳技術(shù)能夠彌補(bǔ)常用于聽覺通路研究的聲刺激和電刺激波及范圍大、控制精度低的缺陷；（2）在動物行為學(xué)研究中光遺傳學(xué)技術(shù)在小鼠進(jìn)食和抑郁行為的研究等方面取得進(jìn)展；（3）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究中光遺傳學(xué)技術(shù)突出的時(shí)空控制精度符合神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)需要，因而被廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域。
 
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近幾年國內(nèi)在光遺傳技術(shù)研究方面取得很好的工作成果。如：（1）利用光遺傳技術(shù)精確控制中腦腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的電活動，探究多巴胺調(diào)節(jié)海馬相關(guān)的記憶機(jī)制；（2）通過光遺傳技術(shù)激活PV神經(jīng)元使得小鼠形成了恐懼記憶和條件性的位置厭惡，并揭示出在眼睛和杏仁核（大腦的情感和決策中心）之間運(yùn)作的特異的神經(jīng)元連接；（3）在秀麗隱桿線蟲中間神經(jīng)元AIB調(diào)節(jié)對不同濃度的奎寧刺激產(chǎn)生兩種類型行為。該團(tuán)隊(duì)通過光遺傳學(xué)和膜片鉗電生理等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)兩種谷氨酸受體（GLR-1和GLR-5）通過觸發(fā)不同的胞內(nèi)信號通路，對環(huán)境中不同濃度的奎寧刺激化學(xué)信號的強(qiáng)度進(jìn)行識別和解碼；（4）采用基于光遺傳學(xué)的同步光刺激和多腦區(qū)電記錄技術(shù)，在動物活體水平實(shí)現(xiàn)了對顳葉癲癇傳遞方向的精確解析和癲癇發(fā)作的有效控制；（5）結(jié)合在體電生理記錄和光遺傳學(xué)激活鑒定出單個(gè)多巴胺能神經(jīng)元，并同步記錄其活動和動物抓癢行為，揭開了“癢—抓”的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制；（6）利用在體光纖光度法、光遺傳學(xué)等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)初級運(yùn)動皮層中的第5層神經(jīng)元，其活動與自由行為小鼠中的排尿緊密相關(guān)；并且光遺傳激活這些神經(jīng)元引起膀胱收縮并通過它們對腦橋排尿中心的投射引發(fā)排尿，而沉默或消融它們會損害排尿并導(dǎo)致尿液滯留。
 
當(dāng)前光遺傳學(xué)技術(shù)的主要研究內(nèi)容主要有：（1）研究和改造各種視蛋白：作為光遺傳學(xué)的重要工具，尋找符合要求且效率高的視蛋白十分重要；（2）研究神經(jīng)回路和功能：研究神經(jīng)細(xì)胞的功能是控制大腦的必經(jīng)之路，另外了解并控制其功能有望治愈多種神經(jīng)方面疾病；（3）研究心臟細(xì)胞干細(xì)胞等功能：光遺傳學(xué)的方法不僅可以用來研究神經(jīng)細(xì)胞，也能用來研究其他細(xì)胞的功能。
 
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當(dāng)前光遺傳學(xué)技術(shù)的主要亟待解決的問題主要有：（1）光遺傳學(xué)激活子和抑制子的標(biāo)準(zhǔn)用法存在瑕疵，對神經(jīng)環(huán)路引入這樣外源的興奮或抑制的刺激可能使神經(jīng)元應(yīng)答超出生理范圍，在這種情況下，神經(jīng)環(huán)路會出現(xiàn)不自然的變化，最后導(dǎo)致不正確的生理學(xué)結(jié)論；（2）光敏蛋白的表達(dá)和光照在神經(jīng)元群體中并不均勻，結(jié)果是光遺傳學(xué)操縱的量級和范圍會出現(xiàn)異質(zhì)性，例如發(fā)生光的散射時(shí)；（3）大范圍光刺激同時(shí)作用在神經(jīng)元群體上，可能使環(huán)路出現(xiàn)非生理性的活動模式，例如靶向特化的某些細(xì)胞時(shí)產(chǎn)生的能量沉積等問題；（4）刺激表達(dá)光遺傳學(xué)蛋白的軸突是一個(gè)常用的策略，不過直接用光刺激軸突boutons，可能會引起非生理性的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，容易使人過高估計(jì)突觸連接的影響；（5）不論是用病毒還是質(zhì)粒電轉(zhuǎn)，長期高水平表達(dá)ChR2都會造成軸突形態(tài)異常，這就讓人懷疑光敏蛋白是否還會對神經(jīng)環(huán)路的功能產(chǎn)生一些潛在的影響。因此，在光遺傳學(xué)用于治療人類疾病之前，我們必須開發(fā)更好的病毒體系，仔細(xì)評估病毒遞送系統(tǒng)的長期安全性和有效性；（6）由于神經(jīng)細(xì)胞的軸突、樹突互相交聯(lián)，光敏蛋白的響應(yīng)信號很容易就干擾到周邊的神經(jīng)細(xì)胞，因此需要開發(fā)一些僅表達(dá)在胞體上的光敏蛋白（新發(fā)表的光敏蛋白soCoChR）；另一方面，想要通過光遺傳達(dá)到某一個(gè)細(xì)胞的精度很難實(shí)現(xiàn)（需要發(fā)展單細(xì)胞級的光遺傳技術(shù)）；（7）另一個(gè)更開放的問題就是這項(xiàng)技術(shù)如何應(yīng)用到臨床研究。因?yàn)槲覀儸F(xiàn)在僅僅掌握人類大腦里粗略的細(xì)胞類型和功能，要精確定位可作為臨床研究靶點(diǎn)的神經(jīng)細(xì)胞還需要更堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)科學(xué)依據(jù)。當(dāng)然，毫無疑問的是，通過光遺傳學(xué)在基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)中的應(yīng)用，未來將會發(fā)現(xiàn)更多的供藥物開發(fā)的分子靶點(diǎn)，更多的供計(jì)算機(jī)模擬人腦的環(huán)路位點(diǎn)，更多的供再生醫(yī)學(xué)如修復(fù)人腦使用的方法策略。


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對于斯坦福大學(xué)近期在Nature子刊上這項(xiàng)研究，我也有注意到，首先要給大家一顆定心丸就是：以目前人類對腦科學(xué)的研究，此技術(shù)控制人類思維的可能性是不存在的。第一，我們的大腦是非常復(fù)雜的，目前的科學(xué)技術(shù)對大腦的運(yùn)行機(jī)制的研究還有非常遠(yuǎn)的路要走；第二，如果我們?nèi)ド钊肟戳诉@個(gè)研究的話，我們就會知道，這個(gè)所謂的非入侵只是在激活階段是非入侵的，實(shí)際上在前期是對小白鼠的顱內(nèi)注射了一些熱敏的小分子蛋白的，并不是一般意義上的非入侵。所以呀，我們大可不必?fù)?dān)心被控制。
 
光遺傳技術(shù)是斯坦福大學(xué)提出來的，簡單說就是用光來控制腦細(xì)胞，是一項(xiàng)一度被預(yù)測為是諾貝爾獎(jiǎng)級別的研究。它基本原理就是在腦細(xì)胞中導(dǎo)入光明蛋白基因，讓腦細(xì)胞表達(dá)一些光敏蛋白，通過特定的光照射光敏蛋白，通過光敏蛋白對光的反應(yīng)，達(dá)到抑制或激活神經(jīng)元的目的。
 
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光遺傳學(xué)技術(shù)結(jié)合了重組DNA技術(shù)與光學(xué)技術(shù),對細(xì)胞生物學(xué)的研究非常有用。在現(xiàn)代神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛, 在神經(jīng)環(huán)路、行為、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病的機(jī)理研究中發(fā)揮著重要作用。目前，光遺傳在抑郁癥, 精神分裂癥, 自閉癥和藥物成癮等疾病模型的研究中心已經(jīng)獲得初步的成果。
 
光遺傳學(xué)在2000年左右就受到了一定的關(guān)注，國內(nèi)也有一批敏銳的學(xué)者關(guān)注到這一熱點(diǎn)，早在2011年的時(shí)候中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所細(xì)胞生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室就有過相關(guān)的研究，像協(xié)和醫(yī)院、浙江大學(xué)等都有進(jìn)行相關(guān)的研究，國內(nèi)的研究團(tuán)隊(duì)也在緊跟著國際前沿，不斷嘗試各種技術(shù)突破和應(yīng)用研究。
 
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人體是非常精妙、非常復(fù)雜的，還有很多奧秘等待我們解開，尤其是DNA等遺傳領(lǐng)域，光遺傳技術(shù)結(jié)合了重組DNA和光學(xué)技術(shù)，不可避免地仍然存在很多問題，比如導(dǎo)入的基因?qū)?xì)胞本身物質(zhì)表達(dá)的干擾，外界光源的熱效應(yīng)對神經(jīng)元的刺激問題等。但是不可否認(rèn)的是，這項(xiàng)技術(shù)將幫助我們解答更多神經(jīng)生物學(xué)的奧秘以及疾病治療方面的問題，無論是在病理和生理的機(jī)制研究,還是在疾病的治療方面都具有極大的應(yīng)用潛力。

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